Un hombre sano hasta ese momento, de unos veintitantos años, y que desea permanecer en el anonimato, había contraído un caso recurrente de Clostridioides difficile –o C. difffpast– después de que le extirparan la vesícula biliar en 2012. Los pacientes hospitalarios son propensos a la C. diff, ya que el tratamiento con antibióticos para otras enfermedades diezma la capacidad de lucha contra las infecciones de lo que los científicos llaman la “flora intestinal”, los billones de células que se mueven a través del sistema digestivo humano. “No solo afectó a mis intestinos –dice–. Estaba exhausto todo el tiempo y tenía numerosas lagunas mentales. No podía concentrarme”.
Desesperado, indagó sobre posibles terapias y descubrió artículos que hablaban de trasplantes de heces para erradicar la infección. Pero su gastroenterólogo se negaba a proceder con ese tratamiento. Así que decidió atajar el tema con sus propias manos. Le pidió a su compañero de piso que le proporcionara una muestra de heces, compró un kit de enema de la cadena de farmacias CVS, batió la mezcla en la licuadora, lo pasó a través de un filtro de café y se lo inyectó en el intestino. Como si un mago le hubiera lanzado un hechizo, en unos días se había recuperado por completo.
¡Bienvenido a la nueva frontera más prometedora de la medicina!: la caca. Centrándose en lo que sale del trasero de los pacientes, una creciente colección de investigaciones científicas durante los últimos quince años ha destacado el papel crucial que juega el microbioma en la salud humana. Comprender estas novedades podría conducirnos a tratamientos revolucionarios para una gran variedad de enfermedades, desde algunas obvias como las dolencias digestivas y las alergias alimentarias hasta otras más sorprendentes, como el cáncer y el autismo. Ya se está trabajando, también, en un medicamento derivado del microbioma para prevenir el asma infantil.
Dicho llanamente, la idea es usar la flora intestinal como medicamento. Más de 50.000 artículos científicos en los últimos cinco años han investigado los efectos del microbioma. Varios tipos de bacterias intestinales parecen estimular o suprimir las respuestas inmunes del cuerpo, mientras que otras parecen combatir los microbios que causan enfermedades. Una corriente de investigaciones de vanguardia tiene el potencial de propiciar una avalancha de nuevas terapias que reducirían enormemente el sufrimiento humano (y generarían enormes ganancias para los pioneros en el campo).
Cuando los científicos transfirieron células del microbioma intestinal de ratones obesos a otros delgados, los receptores aumentaron de peso. En un estudio, los pacientes con melanoma con los microbiomas más variados fueron los que tuvieron la mejor respuesta a la inmunoterapia. Y los ratones inyectados con bacterias intestinales de corredores de maratón corrieron distancias más largas. Tan sólo un nuevo medicamento que tratara la obesidad podría valer más de veinte mil millones de dólares.
Hasta el momento, la terapia más convincente derivada del microbioma es un trasplante fecal vivo para el tratamiento de C. diff, que afecta a medio millón de estadounidenses anualmente y que mata a 15.000. En 2013, el New England Journal of Medicine publicó un artículo científico que sorprendió a la comunidad científica y propició que comenzara la inversión en el desarrollo de fármacos con microbiomas. En un ensayo aleatorio, el 94% de los pacientes recurrentes con C. diff se recuperaron después de recibir trasplantes fecales. Para poner esto en contexto: medicamentos contra el cáncer con tasas de eficacia de apenas un 10% han sido aprobados por la FDA [Food and Drug Administration, la agencia gubernamental estadounidense responsable de la regulación de alimentos, medicamentos, cosméticos, aparatos médicos, productos biológicos y derivados sanguíneos]…
Miles de millones de dólares están llegando a la medicina de microbioma. Gbola Amusa, médico y socio de Chardan, un banco de inversión neoyorquino centrado en el ámbito del cuidado de la salud, cifra el monto total invertido desde 2014 en más de cinco mil millones de dólares. Multimillonarios tecnológicos como Bill Gates, Marc Benioff (el fundador de Salesforce) o Vinod Khosla (cofundador de Sun Microsystems e inversor de capital riesgo de Silicon Valley) están financiando nuevas empresas que exploran el microbioma, y Gates, Benioff y Mark Zuckerberg han hecho donaciones para apoyar la investigación en microbioma en instituciones tales como Stanford, la Universidad Washington en San Luis y la Universidad de California de San Francisco.
La carrera está en marcha para lograr la aprobación por parte de la FDA del primer medicamento hecho a partir de bacterias intestinales. Pero la ciencia todavía es reciente y con datos aún sin demostrar. En Oppenheimer Holdings [un banco de inversión independiente multinacional estadounidense y compañía de servicios financieros con sede en Nueva York], Mark Breidenbach dice que el entusiasmo de los inversores en las empresas de microbioma está en fase descendente porque “no hay consenso sobre qué es lo que puede hacer el microbioma”. Amusa, en cambio, apuesta al alza. “La ciencia está cambiando –dice–. Cuando se consigan las pruebas, estas empresas de biotecnología valdrán no cientos de millones de dólares, sino miles de millones”.
F es una de las empresas tecnológicas emergentes más prometedoras que investigan en medicamentos con microbioma. Su cofundador Mark Smith, de 33 años, era un estudiante de posgrado en microbiología en el MIT cuando el paciente de veintitantos años con C. diff le pidió ayuda. “Tuve que explicarle que yo soy microbiólogo, no médico”, comenta Smith. El calvario por el que estaba pasando el paciente motivó a Smith a crear OpenBiome –el equivalente a un banco público de sangre para heces humanas– en 2013, cuando Smith todavía estaba en el MIT. La organización sin ánimo de lucro de Cambridge, Massachusetts, la primera de su tipo en el mundo, ha suministrado desde entonces heces para más de 53.000 trasplantes en 1.200 hospitales y clínicas.
Animado por la demanda de trasplantes, Smith cofundó en 2016 Finch, esta vez sí con ánimo de lucro (bautizada así por el variado grupo de pinzones –finch, en inglés– que Charles Darwin encontró en las Islas Galápagos), para desarrollar una píldora para el C. diff que pueda ser aprobada por la FDA. Actualmente, la mayoría de los médicos realizan trasplantes fecales mediante colonoscopia, intervención que puede costar hasta cinco mil dólares. El procedimiento no está aprobado por la FDA ni está cubierto fehacientemente por los seguros.
Smith y sus 80 empleados ocupan dos pisos en un parque industrial que anteriormente albergaba las oficinas administrativas y espacio de almacenamiento de los museos de arte de la Universidad de Harvard. Alto y delgado, con penetrantes ojos azules, admite de buen grado las inevitables bromas que conlleva ser un emprendedor en heces humanas. En Halloween se puso un disfraz de emoticono de caca (“Yo podría ser uno de los empleados de Pooper Trooper”) para ir a la oficina, donde las fotocopiadoras tienen nombres como Squatty Potty o Magic Stool Bus [todas estas son empresas que se dedican a asuntos relacionados con los desechos].
Pero él ha conseguido recaudar un buen dinero. Los fondos de riesgo han aportado 130 millones de dólares, y Finch se ha asociado con el gigante farmacéutico japonés Takeda, con sede en Tokio, para desarrollar medicamentos para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que suman, en conjunto, diez millones de enfermos en todo el mundo. Finch también está trabajando en un medicamento para el autismo.
Tradicionalmente, los científicos parten de datos recopilados a través de experimentos en ratones. Finch está adoptando un enfoque “primero-en-los-humanos”, saltándose a los roedores y analizando las heces de pacientes humanos que se han recuperado después de recibir trasplantes fecales. “Estamos analizando qué es lo que funciona en los pacientes y descubriendo cómo fabricar nuestros medicamentos de arriba hacia abajo –dice Smith–. Lo llamamos traducción inversa”.
Para uno de sus medicamentos para C. diff, Finch extrae lo que Smith describe como el “espectro completo” de bacterias de una muestra de heces humanas de un paciente que ha sido tratado con éxito, la liofiliza y traslada el equivalente de un trasplante de materia fecal a una sola pastilla. También está trabajando en medicamentos más sencillos hechos con entre cinco y diez bacterias clave. Espera resultados de su primer ensayo de Fase 2 (los que demuestran eficacia) de la cápsula de espectro completo para C. diff para finales del primer semestre de 2020. “Incluso si solo algunas de las terapias de microbioma en las que los científicos estamos trabajando se concretan –dice Smith–, tendrán un gran impacto en la salud pública”.
Odirige Vedanta Biosciences, una empresa de nueve años de trayectoria dedicada a desarrollar medicamentos de microbioma, con sede en Cambridge, Massachusetts, que cuenta con aportaciones de financiación de 112 millones de dólares, incluidos diez millones de dólares de la Fundación Bill & Melinda Gates. La inversión de los Gates apoya la investigación preclínica en Vedanta, con el objetivo de desarrollar un medicamento derivado de bacterias intestinales que prevenga la desnutrición infantil en los países en vías de desarrollo. Casi doscientos millones de niños menores de cinco años sufren atrofia o retraso en el crecimiento, lo que resulta en, al menos, un millón y medio de muertes al año. “Los niños malnutridos no consiguen aumentar de peso, ni siquiera cuando se alimentan lo suficiente –comenta Ollé–. Las investigaciones más recientes sugieren, por una parte, que esto se debe a que su microbioma intestinal se desarrolla de manera anormal y, por la otra, que las cepas bacterianas intestinales buenas podrían ayudar a corregir este desequilibrio”.
Vedanta también está asociada con dos grandes compañías farmacéuticas, entre ellas Bristol-Myers Squibb, para desarrollar medicamentos destinados a aumentar la efectividad de la inmunoterapia para tratar el melanoma y los cánceres de colon y de estómago. Al igual que Finch, Vedanta también está desarrollando un medicamento para tratar el C. diff recurrente.
Dentro del laberinto de laboratorios y espacios de almacenamiento de Vedanta hay un enorme congelador que contiene materia fecal de 275 donantes de cuatro continentes, incluida una tribu indígena de Papúa Nueva Guinea. Vedanta está aislando y ensayando a continuación las bacterias de cada muestra, con la esperanza de determinar qué cepas producen los medicamentos más.
Ollé, un español delgado y fibroso, con el pelo corto y entrecano, que va en bicicleta al trabajo, llegó a Estados Unidos en 2002 para estudiar ingeniería química en el MIT, donde se centró en la emergente ciencia del uso de organismos vivos, como las bacterias, para la producción de medicamentos. En 2007, después de obtener un doctorado en MIT y un máster de la Escuela de Administración y Dirección de Empresas Sloan, se unió a PureTech Health, una firma biotecnológica de Boston.
En 2010, PureTech lo respaldó cuando decidió poner en marcha Vedanta con cinco cofundadores, todos científicos, incluidos grandes nombres como el de Kenya Honda, profesor de microbiología en la escuela de medicina de la Universidad de Keio, en Tokio. Honda había publicado un documento pionero sobre la conexión entre las bacterias intestinales y las células T reguladoras (también llamadas linfocitos T reguladores), que se sabe que previenen enfermedades inflamatorias. “Piense en ellas como los cascos azules de la ONU del intestino –dice Ollé–. El trabajo de Honda sugería que las células codificadas del ADN humano se ven influidas por las bacterias que viven dentro de cada organismo”. “Este trabajo me ha obligado a repensar lo que significa ser humano –continúa Ollé–. No somos simplemente el producto del genoma del Homo sapiens”.
Catrae a un cierto número de charlatanes y usurpadores. Más de media docena de nuevas empresas tecnológicas están usando el microbioma como su palabra de moda de marketing para vender pruebas de análisis de heces. Los kits, que requieren que el consumidor envíe por correo postal una pequeña muestra a un laboratorio, aseguran que pueden ofrecer valiosos datos de salud y consejos de nutrición personalizados. Eso a pesar del consenso entre los científicos de que aún no es posible extraer recomendaciones dietéticas útiles a partir de la caca de una persona. Para evitar una posible supervisión hostil por parte de la FDA, los vendedores de estos kits tienen cuidado de no hacer afirmaciones concretas sobre diagnósticos o tratamientos de enfermedades particulares.
Hace cuatro años, el multimillonario Naveen Jain (Nueva Delhi, 1959) –fundador y ex-consejero delegado de InfoSpace (actualmente Blucora)– puso en marcha en Bellevue, Washington, Viome, una empresa que vende a través de internet una “prueba de inteligencia intestinal” de 119 dólares. Después de analizar una muestra de heces del tamaño de un guisante, envía a los clientes un informe personalizado de sesenta páginas con recomendaciones dietéticas “destinadas a equilibrar su microbioma general”. Así, puede recomendar, por ejemplo, aumentar el consumo de “superalimentos” como los brotes de alfalfa o las anchoas o evitar las judías verdes y la kombucha. Jain dice que Viome vendió más de 100.000 kits y obtuvo más de quince millones de dólares en ingresos el año pasado.
“Las afirmaciones de Viome no están respaldadas por ninguna literatura científica”, asegura Jonathan Eisen, profesor de microbiología médica que dirige la investigación de microbiomas en la Universidad de California en Davis. “Lo que dicen es, de hecho, engañoso”. Una docena de ex-empleados de Viome dicen que creen que la compañía estaba vendiendo un producto de dudoso valor. Seis de esos exempleados describe sus recomendaciones alimentarias como “pseudociencia”. “El que diga eso no tiene ni idea de cómo funciona nuestra ciencia ni de cómo hacemos nuestras recomendaciones –responde Jain–. No es mi trabajo convencer a todo el mundo; mi trabajo consiste en seguir ayudando a hacer del mundo un lugar mejor”.
Infatigablemente locuaz y propenso a un monólogo entusiasta de autopromoción personal, Jain emigró a los EE UU desde India en 1982 y trabajó en Microsoft desde 1989 hasta 1996, cuando fundó InfoSpace, también en Bellevue, que ofrecía motores de búsqueda y contenido de internet a los primeros teléfonos móviles. Su patrimonio neto se disparó a los 8.000 millones de dólares, pero se derrumbó hasta “apenas” 220 millones cuando estalló la primera burbuja de las punto.com. Le llegó a continuación una avalancha de demandas de accionistas y el consejo de administración de InfoSpace lo destituyó de su cargo de director general y consejero delegado a finales de 2002. Antes de abandonar InfoSpace, compró una mansión de estuco de trece millones de dólares a orillas del lago Washington, no muy lejos de los hogares de Jeff Bezos y Bill Gates.
A pesar de no tener experiencia en ciencia o medicina, Jain ha logrado recaudar 75 millones de dólares de inversores, incluidos Benioff y Khosla. Ambos declinaron hacer comentarios sobre sus inversiones en microbiomas. Pero Alex Morgan, uno de los jefes de Khosla Ventures, con un doctorado y un máster por Stanford, sugiere que la decisión de Khosla de respaldar a Viome no tiene nada que ver con el asesoramiento nutricional. En cambio, dice, la empresa invirtió porque Viome contrató a un equipo de científicos procedentes del Laboratorio Nacional de Los Alamos del Departamento de Energía de los EE. UU. Además, Viome había llegado a un acuerdo con el laboratorio para licenciar una valiosa plataforma tecnológica que tiene una capacidad única para secuenciar la actividad bioquímica en microorganismos.
Entonces, incluso si Jain estuviera actualmente vendiendo humo, Viome podría tener un valor significativo. De hecho, el gigante farmacéutico británico GlaxoSmith-Kline llegó en noviembre de 2019 a un acuerdo de regalías con Viome, para usar su tecnología para ayudar a desarrollar vacunas derivadas de microbiomas. Los inversores de Jain podrían salir generosamente bien parados.
Eel microbiólogo Sarkis Mazmanian, de 47 años, es considerado uno de los principales gurús de la investigación en microbiomas. En 2012, la Fundación MacArthur le concedió una de sus becas de medio millón de dólares para “genios”, por su trabajo sobre el papel del microbioma en las enfermedades. Desde entonces, ha estado explorando una de las conexiones más interesantes en la salud humana: el “eje intestino-cerebro”. La tesis de trabajo es que la flora intestinal de nuestro abdomen tiene un impacto directo en su salud neurológica, lo que tiene profundas implicaciones con respecto a enfermedades como el autismo, el párkinson y el alzhéimer.
En 2008, dos años después de unirse a la facultad de Caltech, Mazmanian publicó un tema que fue portada en Nature y que documentaba su exitoso tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con bacterias intestinales humanas en ratones. Un colega de Caltech, Paul Patterson, que estaba investigando el autismo en ratones, observó una posible conexión con los problemas digestivos que sufren hasta el 60% de los niños con autismo. Juntos comenzaron a probar si las bacterias intestinales humanas podían provocar y mejorar síntomas similares al autismo en ratones. En medio del comienzo de sus trabajos, a Patterson le diagnosticaron un cáncer cerebral muy agresivo. En una habitación de hospital en UCLA, en la que Patterson estaba esperando en mayo de 2014 su tratamiento quirúrgico, Mazmanian firmó documentos dando a Patterson una participación en la compañía que desarrollaría medicamentos a partir de sus experimentos conjuntos. “Quería que Paul obtuviera reconocimiento a su contribución”, dice Mazmanian. Patterson murió al mes siguiente. Mazmanian sigue llevando a cabo su investigación en su laboratorio subterráneo en Caltech, donde mil ratones libres de gérmenes –paridos por cesárea en condiciones estériles para asegurarse de que estén libres de bacterias– viven dentro de burbujas rectangulares recubiertas de plástico. Los estudiantes de posgrado empapan la comida de los animales con varios microbios intestinales para evaluar qué bacterias provocan temblores y problemas motores en ratones, que puedan relacionarse con los síntomas del párkinson en humanos.
En 2016, David Donabedian, un doctor en química que por entonces era socio de Longwood Fund, una firma de capital riesgo de Boston, se ofreció como voluntario para recaudar dinero y capacidad de investigación para hacer avanzar la empresa biotecnológica de Mazmanian. La compañía, Axial Biotherapeutics, con sede en Waltham, Massachusetts, cuenta con 55 millones de dólares de apoyo financiero y treinta empleados. Con Donabedian como consejero delegado, Axial se encuentra en las primeras etapas de desarrollo de fármacos sintéticos hechos de pequeñas moléculas que espera absorban los derivados de las bacterias intestinales en particular (llamadas “metabolitos”) que parecen exacerbar los síntomas del autismo. También está trabajando en un medicamento para tratar los problemas digestivos que sufren muchas personas con párkinson.
Solo en los Estados Unidos, más de un millón de personas sufren de autismo y no hay medicamentos para tratarlo; un millón más tiene párkinson. ¿Cuál sería el valor de un medicamento aprobado por la FDA para cualquiera de las dos enfermedades? “No puedo definir el número de clientes potenciales –dice Donabedian–. Pero si se consiguiera para alguno de los dos, sería enorme”.
Chris Howerton, analista de biotecnología en Jefferies, un banco de inversión de Nueva York, es menos remiso. “Si cada artículo científico sobre microbioma se convierte en una terapia demostrada, podría impactar en el mercado de medicamentos para la mayoría de las principales categorías de enfermedades, que en conjunto valían en 2018 350.000 millones de dólares, solo en los Estados Unidos –dice–. El abanico de aplicaciones potenciales del microbioma es realmente prometedor”.
