del SARS-CoV-2 con el Receptor de Estrógeno Alfa (ERa) humano que puede provocar la grave coagulopatía observada en pacientes que padecen COVID-19 y en una minoría de sujetos que reciben la vacuna contra el SARS-CoV-2. Los datos publicados hoy en Science Advances[1] son fruto de la colaboración entre investigadores de Dompé farmaceutici, el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Universidad Johns Hopkins, el Instituto Scripps, la Facultad de Medicina de Stanford y la Universidad de L’Aquila, en Italia.
Se sabe que el virus del SARS-CoV-2 puede causar una vasculopatía grave, que puede, a su vez, dar lugar a una trombosis mortal. Los hallazgos del equipo son coherentes con las diferencias específicas por sexo en la trombosis observada en pacientes hospitalizados que padecen COVID-19, y en una minoría de sujetos que recibieron la vacuna contra el SARS-CoV-2, como se informó a principios de este año en el American Journal of Cardiology[2] por un equipo no relacionado.
El hallazgo inicial que condujo al estudio surgió de los resultados del proyecto Exscalate4CoV [3] (E4C), un grupo compuesto por 30 instituciones públicas y privadas de siete países y financiado por la Comisión Europea en el marco de su Programa Marco Horizonte 2020[4], cuyo objetivo es luchar contra el coronavirus con los últimos recursos europeos de supercomputación e instalaciones experimentales. El proyecto aprovechó la potencia de cálculo de Exscalate, la plataforma de supercomputación de Dompé que explota una base de datos de 500.000 millones de moléculas para encontrar aquellas capaces de atacar las variantes de coronavirus clínicamente relevantes. Gracias a su capacidad de procesamiento de más de 3 millones de moléculas por segundo, Exscalate es actualmente la plataforma inteligente de diseño de fármacos más potente que funciona en Leonardo[5], el cuarto superordenador más potente del mundo. Esta capacidad de procesamiento permitió a los investigadores de la E4C seleccionar y reorientar rápidamente una molécula genérica (raloxifeno) de eficacia y tolerabilidad conocidas como modulador de estrógenos para el tratamiento de la osteoporosis. Utilizando la plataforma Exscalate para identificar socios de unión de la proteína Spike más allá del receptor canónico ACE2, los investigadores identificaron interacciones prominentes entre dos receptores de estrógeno humanos (ERa, ERß) y la proteína Spike del SARS-CoV-2. Tras un cribado primario no sesgado para perfilar la unión de la proteína Spike de longitud completa con más de 9.000 proteínas humanas, los investigadores encontraron una interacción consistente con el receptor de estrógeno humano alfa (ERa). Asimismo, se midieron altos niveles de ERa en los pulmones dañados de hámsters infectados, así como en muestras de pulmones humanos postmortem. Los investigadores sugieren que, dado el papel del ERa en la cascada de la coagulación, la proteína S podría aumentar la actividad procoagulante de las células endoteliales, lo que supondría un mayor riesgo de trombosis.
Como los estrógenos circulantes desempeñan un papel protector al poder regular la respuesta inmunitaria a la infección, es posible que la modulación de la señalización del ER en el tejido pulmonar infectado por medio del SARS-CoV-2 pueda servir para estimular las señales proinflamatorias que conducen a la hipertrofia, la vasoconstricción y la obstrucción de los vasos. Este concepto se ha validado a través de otra serie de hallazgos experimentales, que se han dado a conocer en un pre-print[6] y se han sometido a una publicación revisada por pares, que demuestran que la interacción entre la proteína Spike y el ERa conduce a un aumento del factor tisular (TF) y de la actividad procoagulante general en una línea celular endotelial humana, un resultado que se confirma además al sobreexpresar la proteína S en ratones. Estos resultados son coherentes con la demostración de los investigadores de que la supresión de las mutaciones puntuales apropiadas en la secuencia de Spike abolía la unión de ERa y sus efectos sin comprometer su inmunogenicidad y apuntando a una forma de mitigar los raros efectos secundarios observados con las vacunas actualmente disponibles.
«La supercomputación ya ha demostrado su capacidad para encontrar respuestas a preguntas a las que no podíamos dar respuesta hace sólo unos años», destacó Roberto Viola, director general de la Dirección General de Redes de Comunicaciones, Contenidos y Tecnología (DG CONNECT) de la Comisión Europea, que la semana pasada inauguró el superordenador Leonardo en Bolonia (Italia). «Y nos ayudará cada vez más a encontrar soluciones en todo tipo de ámbitos: desde el cambio climático con previsiones meteorológicas extremas y la planificación urbana hasta la comprensión del cerebro y el cuerpo humanos. La medicina es el campo en el que la supercomputación ya está dando frutos concretos. Estoy muy orgulloso del apoyo que la Comisión Europea ha prestado al consorcio Exscalate4Cov para descubrir pistas prometedoras que permitan luchar más eficazmente contra la COVID-19».
«Finalmente, la evidencia global proporciona una sólida justificación para algunos resultados publicados previamente[7] obtenidos por nuestro equipo», explicó el director científico de Dompé farmaceutici, Marcello Allegretti, y añadió: «A saber, el papel beneficioso de los moduladores de los receptores de estrógeno, especialmente el raloxifeno, en la prevención de algunos de los efectos secundarios de la infección y apoyan el uso del raloxifeno tanto para la terapia como para los efectos secundarios de la vacuna».
Acerca de Dompé
Dompé es una empresa biofarmacéutica internacional privada de rápido crecimiento fundada en Milán (Italia), con un legado de 130 años de innovación médica. El departamento de I+D de la empresa está basado en EXSCALATE, una plataforma de cribado virtual basada en estructuras desarrollada internamente que aprovecha una de las plataformas de supercomputación e inteligencia artificial más potentes del mundo. En la actualidad, Dompé cuenta con más de 800 empleados en todo el mundo y mantiene un centro de operaciones comerciales en Estados Unidos en la zona de la bahía de San Francisco, así como una presencia de I+D en Boston.
Declaraciones de futuro
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