Investigar el cerebro es adentrarse en el territorio más apasionante, pero también más sofisticado y enigmático del cuerpo humano. Cada neurona, cada conexión y cada alteración molecular puede ser una pista decisiva o un callejón sin salida para la ciencia. Por eso, su estudio exige una combinación poco común de excelencia, precisión, perseverancia, intuición y sensibilidad.
Pocas trayectorias encarnan mejor esa exigencia que la de José A. Obeso, uno de los grandes referentes internacionales en la investigación de la enfermedad de Parkinson y los trastornos del movimiento. El director del Centro Integral de Neurociencias HM CINAC ha dedicado su carrera a descifrar los circuitos cerebrales que explican la enfermedad y a abrir nuevas vías terapéuticas para cambiar su evolución.
Su nombre está asociado a algunos de los avances más innovadores en este campo. Esto incluye desde el estudio del núcleo subtalámico hasta la aplicación de ultrasonidos focales guiados por resonancia. Su contribución trasciende del control de los síntomas. Como indica en esta entrevista, “ya no nos conformamos con compensar la falta de dopamina: queremos actuar sobre la enfermedad”.
¿Qué relación tiene el envejecimiento con el aumento de la incidencia del párkinson?
El sistema nervioso envejece como envejecen todos los tejidos. No es exclusivo del cerebro. Envejecen los huesos, las articulaciones, la vista, el oído… No creo que haya algún tejido que no envejezca. Una célula, por sí misma, también envejece: va perdiendo su capacidad fisiológica porque nada es eterno. Forma parte del proceso biológico.
Lo que ocurre es que el envejecimiento hace al sistema nervioso más vulnerable a las enfermedades neurodegenerativas. Como parte del propio envejecimiento se pierden neuronas, se pierden conexiones, aparece inflamación… Y si, además, a una persona le toca una enfermedad neurodegenerativa, se encuentra con un terreno abonado que facilita ese proceso. Probablemente, esto explica que, a mayor edad, haya más incidencia de enfermedad de Alzheimer y de enfermedad de Parkinson.
¿Qué diferencia la muerte neuronal que se produce en el párkinson del resto de enfermedades neurodegenerativas?
Una enfermedad neurodegenerativa implica muerte neuronal lenta y progresiva, que se inicia de forma focal en algunas partes concretas del sistema nervioso. Cada enfermedad tiene su patrón. En la enfermedad de Parkinson, la muerte neuronal principal afecta a una zona del cerebro que se llama sustancia negra, que contiene fundamentalmente neuronas dopaminérgicas, es decir, neuronas que fabrican dopamina. Por tanto, la enfermedad de Parkinson se define, en esencia, como la atrofia o pérdida de neuronas dopaminérgicas y el consecuente déficit dopaminérgico en el estriado.
La dopamina está involucrada en muchas funciones: la motivación, el placer, las emociones, la ejecutividad y, de forma muy relevante en este caso, el control del movimiento automático. Cuando se pierden esas neuronas, se pierde dopamina. Esa es la esencia de la enfermedad.
Cuanto más joven es la persona, más suele predominar el componente de sustancia negra, dopamina y síntomas motores. Cuanto mayor es, más vulnerable es el cerebro y más alteraciones patológicas pueden pasar en otras partes del sistema nervioso.
Su grupo se focaliza en investigar el núcleo subtalámico. ¿Por qué?
El cerebro funciona por circuitos. En el caso de la movilidad, hay mecanismos de facilitación y mecanismos de freno. Tiene que haber equilibrio. Si yo estoy esperando en un semáforo y se pone en verde, tengo preparada la orden de acelerar. Pero si, de pronto, alguien se cruza, tengo que parar esa orden inmediatamente y frenar. Ese sistema de última frenada, ese “stop system”, depende de una red cortico-subocortical en la que el núcleo subtalámico tiene un papel fundamental.
En la enfermedad de Parkinson, la falta de dopamina conduce a que la función normal del núcleo subtalámico, que es de parada, se amplifique. La tendencia del cerebro es a que no haya movimiento. El núcleo subtalámico es como un alto estado mayor: si se pasa de frenada, estamos en una dictadura y aquí no se mueve nadie; si no frena nada, aparece el caos y cada uno hace lo que le da la gana. Esos dos extremos se ven en la clínica: exceso de movimiento o falta de movimiento.
Además, es un núcleo muy pequeño, menor que un garbanzo. Uno de nuestros físicos dice que se parece más a un frijol negro. Son unos 150 milímetros cúbicos. Dentro de ese volumen lo tenemos parcelado: distinguimos las zonas que controlan la movilidad, la ejecutividad o las emociones, y dentro de la zona motora diferenciamos la que se ocupa de la extremidad superior y la inferior. Esa precisión es clave para trabajar con ultrasonidos.
¿Qué tratamientos están resultando exitosos para tratar la enfermedad y en qué condiciones son más efectivos?
Entre los tratamientos farmacológicos y la cirugía, las manifestaciones motoras clásicas están bastante controlados, no resueltas por completo, pero sí bastante controladas. Desde hace décadas, la falta de dopamina se repone con levodopa, igual que en la diabetes se repone la insulina. Lo que falta, se repone. Eso ha cambiado radicalmente la vida de los pacientes.
También existe la cirugía, como la estimulación cerebral profunda, que consiste en colocar electrodos para bloquear o modular la actividad anormal de determinadas zonas del cerebro. Esto ya es una técnica estándar. En España se colocan muchos electrodos en el núcleo subtalámico cada año. Pero esto controla síntomas; no detiene la enfermedad, entre otras razones porque se aplica después de muchos años de evolución.
A nivel farmacológico, hay decenas de estudios y ensayos en marcha. Muchos siguen desarrollando fármacos para reemplazar mejor la dopamina, lo cual está bien, pero probablemente no cambiará sustancialmente el panorama porque lo que ya tenemos es bueno. Empieza a haber tratamientos más dirigidos a intentar impactar sobre la enfermedad, sobre todo con anticuerpos e inmunoterapia, pero todavía están en una fase inicial.
En 2017 su grupo fue pionero en la aplicación del Ultrasonido Focal de Alta Intensidad (HIFU) guiado por resonancia para tratar síntomas motores. ¿Qué balance hace de los resultados?
El ultrasonido nos permite hacer algo parecido a lo que se hace con los electrodos, es decir, actuar sobre un núcleo subtalámico que está funcionando mal, pero sin cirugía abierta. En este caso se realiza una ablación: se elimina una zona concreta, como se hace en otras áreas de la medicina, por ejemplo en algunas arritmias. En este caso, para la enfermedad de Parkinson se llama subtalamotomía.
La técnica se realiza con el paciente despierto dentro de una resonancia. El sistema emite ultrasonidos que se concentran en un punto concreto y genera calor en esa diana. Vamos modulando la temperatura y la duración hasta conseguir el efecto buscado. En fase aguda hay inflamación, pero con el tiempo queda una cicatriz pequeñita. El efecto clínico permanece.
Hemos tenido casos muy satisfactorios. Eso no significa que todos los casos sean iguales. Como en el cáncer, hay enfermedades más agresivas que otras. Pero creemos que, si se actúa pronto sobre el proceso y se restaura la funcionalidad del cerebro, la evolución puede ser más benigna en una proporción importante de pacientes.
¿Esto podría detener la evolución del párkinson? ¿Estamos próximos?
Pensamos que sí, pero hay que acabar de probarlo. Esa es nuestra hipótesis y tenemos indicios. Hemos terminado el reclutamiento de un estudio, Early Focus, con 54 pacientes en cuatro centros. Son pacientes con unos tres años de evolución, es decir, pacientes precoces, que están todavía muy bien.
El objetivo es demostrar que al año están mejor que los no tratados y seguirlos durante tres años para ver si esa diferencia se mantiene. Además, se les hacen pruebas para comprobar si el cerebro está en un estado más normal. Tenemos anticipaciones que sugieren que sí, que el cerebro está mejor y que estamos impactando sobre la progresión de la enfermedad. Pero hay que demostrarlo con datos.
El tálamo controla el temblor esencial, pero el párkinson no es solo temblor. Cuando habla de detener la evolución, ¿tiene en cuenta otros síntomas como rigidez o lentitud?
Sí, claro. El temblor esencial es una entidad totalmente diferente y el tálamo es una diana clave para ese temblor. La enfermedad de Parkinson no es solo temblor. De hecho, normalmente el temblor no es el signo más incapacitante. Y, resulta intrigante, que hay formas de neto predominio con temblor que progresan muy poco. En la enferemdad de Parkinson hay que tratar la rigidez, la lentitud, los problemas de movilidad automática y también los síntomas no motores. Cuando hablamos de intentar modificar la evolución, no hablamos solo de quitar el temblor, sino de actuar sobre el o los circuito(s) alterado(s) y sobre el proceso de neurodegeneración. El objetivo no es únicamente que el paciente tiemble menos o se mueva mejor, sino que el cerebro funcione de una manera más cercana a la normalidad y que eso pueda traducirse en una evolución menos agresiva.
Nuestra línea concreta es actuar precozmente. La estimulación cerebral profunda suele aplicarse cuando el paciente lleva ya muchos años de evolución y quedan pocas neuronas dopaminérgicas que proteger. Con el ultrasonido, al ser una técnica menos invasiva, podemos plantearnos utilizarlo antes. Ese es el cambio conceptual: intervenir en fases tempranas para intentar modificar el curso de la enfermedad, no solo controlar síntomas avanzados.
¿Qué se necesita para escalar esta técnica a nivel mundial?
Se necesita, primero, demostrar de forma sólida que el beneficio se mantiene y que realmente se impacta en la evolución de la enfermedad. También hace falta tecnología, equipos preparados, experiencia y formación. No basta con tener la máquina: hay que saber localizar con enorme precisión la diana, entender la parcelación del núcleo subtalámico y manejar el procedimiento con seguridad.
Además, se necesita que los sistemas sanitarios incorporen estas innovaciones de forma ordenada. Si se confirma que el tratamiento temprano modifica la evolución, el impacto será clínico, social y económico.
¿Qué supondría a nivel económico detener esta evolución?
Supondría mucho. Cualquier enfermedad que requiere consultas, ingresos, fármacos, técnicas complejas y cuidados continuados tiene un impacto claro en el sistema sanitario. Quizá no cambie el PIB de un país, pero sí tendría un impacto importante en sanidad y en la vida de las familias.
Las enfermedades neurodegenerativas son una prioridad en Europa porque la población envejece y cada vez hay más gasto asociado a personas mayores con estos procesos. Un paciente puede necesitar cuidador, ingresar en un centro especializado, requerir mucha atención familiar… La carga es enorme. Se dedican más recursos que antes, sí, pero siguen siendo insuficientes. En España, escandalosamente insuficientes.
Usted se ha propuesto abrir la barrera hematoencefálica y hacer una terapia dirigida que, más allá de detener, revierta la enfermedad. ¿Qué aporta esta línea?
La barrera hematoencefálica es un sistema protector. No es una membrana simple, sino un conjunto de células y vasos que filtra o dificulta que muchísimas moléculas y sustancias penetren el cerebro. Protege al cerebro, pero también se convierte en un obstáculo terapéutico. Lo vemos, por ejemplo, en tumores cerebrales, donde la quimioterapia llega mal. También es un gran obstáculo para anticuerpos y para terapia génica.
La idea es abrir esa barrera de forma focal y reversible. Se inyectan por vía intravenosa unas microburbujas que circulan por el torrente sanguíneo. Cuando llegan al cerebro, en la zona donde emitimos ultrasonidos, esas burbujas producen una presión que abre temporalmente la barrera. Esa permeabilidad se revierte al cabo de unas horas.
Nosotros lo hacemos en una zona de interés parala enfermedad de Parkinson, el putamen, que es donde empieza el déficit de dopamina y la sustancia negra donde comienza la neurodegeneración. Es una apertura focal: solo ocurre donde se ha emitido ultrasonido. En modelos animales demostramos por primera vez que un vector génico podía atravesar esa apertura, llegar a las neuronas y hacer que fabricaran la proteína que llevaba incorporada.
Desde su experiencia, ¿está preparado el sistema sanitario español para afrontar una medicina más preventiva y personalizada en demencias y enfermedades neurodegenerativas?
Preparado del todo, no. La medicina preventiva y personalizada exige diagnóstico muy precoz, tecnología, seguimiento, equipos multidisciplinares y recursos. El cambio de paradigma es enorme: no se trata solo de tratar cuando el paciente ya está muy afectado, sino de identificar la enfermedad antes y actuar pronto. En enfermedades como Alzheimer o Parkinson, eso va a ser fundamental. Pero para hacerlo bien se necesitan recursos, organización y una apuesta clara. Y ahí todavía estamos lejos.
El objetivo de la ciencia es encontrar una cura. ¿Estamos cerca?
La palabra curación es dura. Conceptualmente, curar una enfermedad neurodegenerativa significa detener el proceso y, si es posible, revertir el daño y el impacto funcional que provoca. En la práctica, cada vez conseguimos que más pacientes vivan casi como si estuvieran curados, aunque no lo estén en sentido estricto. No quiero exagerar. Pero si logramos intervenir antes, modificar la progresión, proteger neuronas y mantener al paciente durante años con una vida muy próxima a la normalidad, eso para la persona tiene un valor enorme. La ciencia avanza hacia ahí: no solo controlar síntomas, sino cambiar el curso de la enfermedad.
¿Qué incógnitas sobre el párkinson siguen intentando resolver los investigadores?
Muchas. Necesitamos entender mejor por qué empieza la enfermedad, por qué unas personas evolucionan de forma muy lenta y otras de manera agresiva, cómo se extiende el proceso neurodegenerativo, qué papel exacto tienen los agregados proteicos supuestamente tóxicos dentro de la neurona y cómo podemos intervenir de manera temprana sin asumir riesgos desproporcionados. También necesitamos mejores biomarcadores para diagnosticar antes y saber si un tratamiento realmente está cambiando la evolución. Esa es una de las grandes claves: no basta con que el paciente esté mejor clínicamente; necesitamos demostrar que su cerebro está mejor.
¿Qué balance hace de la aportación científica que se está produciendo hoy en párkinson?
Ahora el reto es impactar sobre la evolución. Y ese es el objetivo de las líneas de inmunoterapia, células, terapia génica, apertura de barrera, ultrasonidos, neuromodulación… No todas llegarán a buen puerto, pero el cambio de enfoque es evidente. Ya no nos conformamos con compensar la falta de dopamina. Queremos actuar sobre la enfermedad.
¿Cuál le gustaría que fuera la contribución científica por la que fuera recordado?
Me gustaría haber contribuido a cambiar la historia natural de la enfermedad de Parkinson. No solo a tratar mejor los síntomas, sino a demostrar que se puede intervenir pronto, de forma precisa y segura, para que el cerebro funcione mejor y la enfermedad avance menos. Si conseguimos que una persona diagnosticada joven pueda vivir décadas con una calidad de vida muy cercana a la normalidad, esa sería una contribución enorme.
